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冯新华实验室揭示PTPN3调控TGF-β抑癌信号的分子机制与功能

来源:浙江大学生命科学研究院 2019-06-24 18:14:24
内容摘要: 研究发现了PTPN3是一个新的TGF-β信号调控因子,证实了它在生理和病理情况下对TGF-β信号的重要调控作用,并拓展了PTPN3除磷酸酶之外的新功能,为寻找潜在的肝癌防治手段,提供了新的理论基础。

2019614日,浙江大学生命科学研究院冯新华实验室在欧洲分子生物学组织杂志EMBO Journal 发表了题为“PTPN3 acts as a tumor suppressor and boosts TGF‐β signaling independent of its phosphatase activity的研究论文。

     转化生长因子β (Transforming Growth Factor-βTGF-β) 在细胞增殖、分化、凋亡以及胚胎发育等一系列生理过程中发挥着重要的调控作用。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病,如免疫性疾病、心血管疾病、胚胎发育异常和肿瘤等。因此,研究TGF-β信号通路的精准调控对于癌症等疾病治疗具有积极意义。

袁博(第一作者)和同事发现了一个新的TGF-β信号调控因子,即蛋白质酪氨酸磷酸酶3(Protein Tyrosine Phosphatase Non-receptor 3, PTPN3)PTPN3肝内胆管癌中发生突变,属于抑癌基因产物,但是它的抑癌分子机制并不清楚。我们的研究表明,PTPN3能够通过阻断E3泛素连接酶Smad7/Smurf2ITGF-β受体TβRI)的降解,从而提高TβRI的稳定性,促进TGF-β受体下游的信号传递和靶基因转录响应。因此,PTPN3能够增强TGF-β对细胞增殖和肿瘤发生的抑制作用。尽管PTPN3是一个蛋白质酪氨酸磷酸酶,但是它对TGF-β信号的促进作用并不依赖于PTPN3的磷酸酶活性。有趣的是,PTPN3肝内胆管癌中的高频突变体L232R完全丧失了对TGF-β抑癌信号的促进作用,从而促进肝内胆管癌的发生发展。


图注:PTPN3调控TGF-β受体信号的分子机制


总之,本研究发现了PTPN3是一个新的TGF-β信号调控因子,证实了它在生理和病理情况下对TGF-β信号的重要调控作用,并拓展了PTPN3除磷酸酶之外的新功能,为寻找潜在的肝癌防治手段,提供了新的理论基础。

此项研究的工作获得了国家自然科学基金委重点项目、科技部973项目以及浙江大学基本科研业务费专项资金的支持。

      原文链接:http://m.emboj.embopress.org/content/early/2019/06/13/embj.201899945

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